生命創薬科学専攻

「有機金属化学」を基盤とした有機合成化学に関する研究、特に、

1. 遷移金属触媒を用いた多重結合間での高選択的分子間反応及び分子内環化反応の開発と有用生物活性化合物合成への利用
2. 遷移金属錯体を利用した気体状有機分子の固定化反応の開発と機能性分子合成への応用

に焦点を当てた方法論の開発とその応用に関する研究を進めている。

1. 海洋生物が生産するイソキノリンキノン系天然物の構造を創薬シードとする新規天然物の探索（国際共同研究）：潜在的に存在する可能性が高い真の天然物の構造の合成と安定誘導化および生物活性スクリーニング
2. 海洋生物が生産するイソキノリンアルカロイドの科学的研究（国際共同研究）：群体ホヤの極微量二次代謝物であり、難部肉腫に対する新規化学療法剤として期待を集めるイソキノリンアルカロイド・エクチナサイジン（トラベクテジン）の全合成、合成化学的研究と起源海洋生物の組織培養、養殖による恒久的供給手段の確立
3. タイやフィリピンに生息する青色海綿が生産するレニエラマイシン海洋天然物の合成化学的研究の展開による制がん活性発現機構の解明に必要な情報収集
4. 不斉Pictet-Spengler反応の開発と天然物合成への応用：Pictet-Spengler反応を基軸とする光学活性イソキノリン系アルカロイドの効率的キラル合成法の開発
5. アミロイドベータ（Ab）凝集抑制作用を有する化合物の探索と新規認知症改善薬の創製

1. 生体分子の構造情報に基づく薬剤設計（Structure-Based Drug Design）
2. 生物活性天然物をリードとする薬の開発研究
3. 生物活性天然物の全合成ならびにその誘導体の構造活性相関に関する研究
4. 高立体選択的反応の開発と応用研究

1. 高立体選択的、高効率的反応およびこれを支援する新規合成手法の開発：Ｃ-アシルイミニウムの反応、活性スルホニウム種の反応（異常Pummerer反応、ヘテロ二量化反応）などについて
2. 生物活性複素環化合物の合成研究：上記で開発した反応を基盤とし、インドリン‐３‐オンおよびトリプトファン誘導体を合成素子とする様々な生物活性（抗がん活性など）をもつ複素環化合物およびその誘導体の合成研究とその生物活性評価
3. 金属ナイトレン種を用いたアミン類の触媒的アミノ化反応を基盤とする炭素-窒素結合変換プロセスの開発
4. ボロン酸を用いた立体選択的炭素－炭素結合形成反応の開発と応用

1. 金属ポルフィリン触媒を用いる高選択的・高効率的な有機反応の開発と創薬への応用
2. 分子認識化学的手法を用いる不安定カチオン活性種の反応性制御に基づく高選択的・高効率的な有機反応開発
3. 対面ポルフィリン二量体の超分子円二色性を利用する化合物の絶対配置決定法の開発
4. メディエーター（電子移動を媒介する触媒）を利用する有機電解合成反応の開発

1. 海洋微生物、キノコ子実体、植物の代謝物からの生物活性物質の探索
   Ａ） がん分子標的治療薬の開発を目指し、血管新生阻害物質の探索
   ◎KDR（VEGFR2：血管内皮細胞増殖因子受容体２）阻害物質の探索
   ◎管腔形成阻害物質の探索
   Ｂ） アゾール耐性真菌に対する抗真菌活性物質の探索
2. β-セクレターゼ阻害物質およびアミロイドb凝集阻害活性物質の探索
3. 培地変換による真菌代謝産物の多様性の検討
4. LC/MS/MSを用いた地衣類の化学成分による分類
5. サボテン科植物から新規サポニン類の探索および生物活性（アミロイドβ凝集阻害活性、メラニン産生抑制活性）

医薬品製剤を様々な視点から分子レベルで評価し、医療現場，企業および規制官庁等に広く情報を提供することにより、患者さんのQOL向上に貢献する。そのために以下3つのテーマを中心に取り組む。

1. 医薬品Cocrystal（共結晶）*の設計による原薬物性の改善：近年特に需要が大きい、難水溶性薬物の溶解性を改善する技術として、医薬品Cocrystalの探索スクリーニングや形成メカニズムの検討を行う。（＊医薬品Cocrystalとは、原薬と様々な添加剤からなる分子結晶であり、溶解性や安定性のような原薬物性の改善が可能な技術として注目されている。）
2. 臨床現場の視点に立った医薬品製剤の物性評価および構造解析：製剤学的な視点は薬剤師に特徴的な職能の一つである。例えば軟膏製剤では、従来から複数のステロイド剤や保湿剤の混合調剤が頻繁に行われてきたが、詳細な物性検討は極めて少ない。そこで、顕微スペクトル測定による軟膏剤のイメージングや添加剤の組成分析から、先発ならびに後発医薬品の製剤学的な差異について比較評価する。
3. 世界中に氾濫する偽造あるいは低品質医薬品の評価：優れた医薬品製剤を設計するために、様々な評価技術を開発し、製剤内部の微視的な構造を解析している。その社会的な応用として、インターネットを通じて個人が入手できる医薬品の品質調査を行う。

AAA-ATPaseファミリーの分子シャペロンとしての働きについて、動物細胞の機能制御という観点から、リボソーム生合成およびrRNA代謝に関する研究を中心にプロジェクトを進めている。
動物細胞のリボソーム生合成およびrRNA代謝は、リボヌクレアーゼやRNAヘリカーゼをはじめとした多数の分子による複雑かつ秩序立った連携により成立している。これらの分子間相互作用を制御する分子シャペロンの働きについて、AAA-ATPaseファミリーに属するNVL2 の機能を中心に解析をしている。

細胞内の物質輸送系やシグナル伝達系の分子機構に関して、様々なアプローチにより解析を行っている。

1. リソソームは様々な物質分解を担うオルガネラであるが、その機能発現に関与する低分子量Gタンパク質ARL8について、活性制御機構やマウスを用いた個体レベルでの生理的役割の解析を行っている。
2. 細胞膜から小さく突出した構造体である一次繊毛は、様々な外界環境の感知を行っており、その異常は嚢胞腎などの繊毛性疾患の原因になっている。ARL6やARL13bは一次繊毛の形成・機能に関与する低分子量Gタンパク質であり、それらの活性制御機構や機能に関して、生化学的・細胞生物学的手法により解析を行っている。
3. 高コレステロール血症治療薬のスタチンは、筋組織の細胞死を伴う横紋筋融解症を起こすが発症機序は明らかとなっていない。これまでに、スタチンが非選択的なタンパク質分解機構のオートファジーを誘導することを明らかにしており、筋組織の細胞死とオートファジー誘導の関連性について解析を行っている。

以下の主要3研究プロジェクトが進行中である。

1. 神経変性疾患発症機構の解明：認知症創薬資源研究開発センター事業に参画し、アルツハイマー病・筋萎縮性側索硬化症・ハンチントン舞踏病の脳特異的遺伝子発現プロフィールをマイクロアレイや次世代シークエンサーで網羅的に解析し、分子病態を解明する。
2. 多発性硬化症の個別化医療の樹立：多発性硬化症のリンパ球特異的遺伝子発現プロフィールをマイクロアレイや次世代シークエンサーで網羅的に解析し、早期診断や治療のバイオマーカーを探索し、個別化医療を目指す。
3. 那須ハコラ病の臨床病理遺伝学的研究：神経難病である那須ハコラ病の剖検脳を神経病理学的に解析し、脳分子病態を解明して、創薬モデル系を樹立する。

創薬、診断および治療効果の確認においてバイオマーカーの測定は必須である。遺伝性難病をはじめとする多くの疾患で、特異性を持って疾患の状態を反映するバイオマーカーを探索し、その分析法を開発する。

1. バイオマーカーの探索：ストレスに起因する疾病(カルボニルストレス型統合失調症など)の早期発見・薬物治療の指標として有用な生体成分を見出し、その測定法を開発、確立すると共に、疾病の発症機序の解明に繋がる知見を得ることを目的とする。
2. ストレス応答因子の解析：酸化的なストレスに対する生体応答に着目して、ストレス負荷時における、細胞内のレドックス制御関連遺伝子、タンパク質の発現変動や、抗酸化的な低分子成分の変化について調べることにより、酸化還元バランスの巧妙な制御システムを詳細化する。
3. 抗がん剤輸送機構の解析と耐性克服：シスプラチンなどの抗がん剤の輸送に関わる分子を、マイクロアレイなどの網羅的解析により見出して、その働きを詳細化する。更に、LC-MS 等の機器を駆使した分析により、薬物の体内動態を明らかにし、癌化学療法における耐性克服を目指す。

1. 菌種間相互作用とその機序：病原真菌と細菌との間に見出した細胞間相互作用と細胞死の機序を解明し、新たな抗菌薬の標的を探索する。
2. 真菌の病原因子に関する研究：真菌症の発症機序を解明するために、病原性に関与する因子について物質および遺伝子レベルで解析を行う。
3. 自然免疫応答に関する研究：免疫疾患における細菌感染の役割を明らかにするために、病原体関連分子パターン（PAMPs）によって誘導されるサイトカイン応答を解析する。
4. 適応免疫応答に関する研究：アレルギー疾患の制圧を目指して、ランゲルハンス細胞をターゲットにしたTh2細胞分化の制御法を探索する。

1. ヒト常在微生物と疾患制御-Microbiome Project
   ヒトにはヒトの細胞の数を上回る60兆以上の多種多様な微生物が常在しています。これらは、絶妙な菌叢バランスを保持しながらヒトの健康増進に寄与していますが、この菌叢バランスが破綻すると疾患へ進展していくことがあります。例えば、本来は善玉菌であるアクネ菌が角栓中で異常増殖すると尋常性ざ瘡に発展します。膣内は乳酸菌で構成されているため膣内は酸性に保たれていますが、中性にシフトすると菌交代が引き起こされ、細菌性膣症を発症することもあります。アトピー性皮膚炎患者の皮膚はバリアー機能が低下しているため、皮膚微生物(特に Malassezia)が本症の増悪因子となります。当研究室は、菌叢バランスの制御がこれらの疾患の治療に貢献すると考え、尋常性ざ瘡、アトピー性皮膚炎や細菌性膣症などを対象に患者の菌叢を解析しています。これらの成果は機能性をもたせた化粧品開発にも応用でき、さらに宇宙環境に滞在する宇宙飛行士のQOL向上（皮膚環境）にむけた支援も行なっています。
2. バイオフィルム感染症の制御
   バイオフィルムは微生物とそれが産生する細胞外物質により形成される集合体です。カテーテルなどの医療用デバイスにバイオフィルムが形成されるとバイオフィルム感染症へと進展します。バイオフィルムは微生物の集合体であるため一般に抗菌薬に耐性を示します。本研究室では、 Candida albicansやTrichosporon asahiiのバイオフィルム形成機序とその制御法について研究を行っています。
3. 新規なバイオリソースの開拓
   地球には無限の微生物が存在します。抗菌薬をはじめ、高脂血症改善薬や免疫抑制薬は微生物が産生する物質が起源です。本研究室では多施設共同研究として新規なバイオリソースの開拓に取組んでいます。

1. 神経変性疾患の病態発現機構に関する研究
   アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患は、脳内の特定の神経細胞群が徐々に細胞死を起こし脱落してしまう疾患であり、冒された神経細胞群の違いによって様々な症状を呈する。この神経変性疾患がどのような機序で起きるのかに関しては未だ不明な点が多い。我々は、アルツハイマー病モデルマウスからiPS 細胞を樹立し、これを用いてin vitroにおいて病態変化を再現することで明らかにする。そして、モデルマウスから得られる知見と比較解析することで、病態の本質的解明を目的とする。さらに、疾患特異的iPS細胞を利用した創薬スクリーニング系により神経細胞死を改善できる低分子化合物の探索を目指す。
2. 中枢神経系の発達異常に関する研究
   ザンドホッフ病（SD）は、Hexb 遺伝子の変異により、β-ヘキソサミニダーゼの酵素活性が同時に失われ、GM2ガングリオシドが主としてニューロンに蓄積する疾患である。患者は乳児期から若年期にかけて発症し始め、精神運動障害や痙攣などの進行性の神経障害を呈する。しかし、GM2の蓄積が脳神経系の機能を傷害するメカニズムに関しては不明な点が多い。それは、SD は稀少疾患であり、患者の発生・発達過程での情報がブラックボックスであることが大きな要因である。そこで我々は、SDの病態モデルマウスであるHexb 遺伝子欠損マウスからiPS 細胞を樹立し、これを用いてSDの発症前早期に潜在する病態変化を明らかにする。そして、Hexb 遺伝子欠損マウスから得られる知見と比較解析することで、病態の本質的解明と新たな治療戦略の開発基盤を提供することを目的とする。
3. 神経堤細胞の多分化能に関する研究
   末梢神経系は、神経管の背側に発生する細胞集団である神経堤細胞に由来する。この神経堤細胞は、各組織に向かって広範囲に遊走し、様々な細胞に分化・成熟する。また、神経堤細胞は各組織に分化・成熟した後も少数は未分化な状態で潜伏し、組織の修復や維持に関与していると考えられているため、再生医療への応用という観点からも注目を集めている。しかしながら、神経堤細胞は極めて広範な細胞種へ分化する能力をもっており増殖能も低いことから、未分化維持機構や運命決定機構に関しては、未だに不明な点が多いのが現状である。P0-Cre x Z/EG マウスは、Cre/loxP システムを利用してGFPの発現を指標に、末梢神経系特異的プロモーターの一つであるP0の発現を系譜トレースすることができるので、神経堤細胞もしくは神経堤細胞経由の神経系細胞の標識に有用である。我々は、P0-Cre x Z/EZ マウスとそのマウスより作製したiPS 細胞を用いて神経堤細胞の分化制御機構を明らかにする。

「受容体の分子生物学 ―受容体機能の生理的・病理的・薬理的変動機構の解明と創薬・薬物治療への応用―」
内因性生理活性物質（神経伝達物質、ホルモン、オータコイドなど） や外来性刺激分子（光、味、臭いなど）は、我々の身体に存在する「受容体」に結合して初めて生理作用を発揮する（結合なくして作用なし Corpora non agunt nisi fixata: Paul Ehrlich）。即ち、受容体は、生体機能調節において中心的な役割を担う。従って、受容体が質的・量的に変化すると、生体機能に大きな影響が現れることになる。特に、G 蛋白質共役型受容体は、最も大きな受容体スーパーファミリーを形成するとともに、臨床薬の主要なターゲットにもなっていることから、当該研究では、G 蛋白質共役型受容体の機能制御機構に焦点を当て、以下の研究プロジェクトを進めている。

1. G 蛋白質共役型受容体の薬物親和性制御機構に関する研究（Receptor Pharmacokinetics）
   ヒト・G 蛋白質共役型受容体遺伝子は、約1,000種類存在すると考えられている。これらG 蛋白質共役型受容体の立体構造（細胞膜７回貫通型構造）はきわめて類似しているにもかかわらず、様々な生理活性物質を選別して受容することができる。当該研究では、受容体に対する薬物の結合親和性制御機構を解析し、受容体と薬物との「赤い糸」を解き明かす。
2. G 蛋白質共役型受容体の細胞内輸送機構に関する研究（Receptor Trafficking）
   刺激を受けたG 蛋白質共役型受容体は、細胞内に輸送された後、一部は細胞表面にリサイクリングされ、一部はリソソーム等で分解される。細胞の刺激感受性は、このような受容体の数・分布の変動によっても制御されており、この平衡の乱れが疾患を誘発するとともに、薬物治療自身も受容体機能の変動をもたらす。当該研究では、受容体の細胞内輸送機構を解析し、刺激された受容体がたどる運命とそのメカニズムを解明する。