生命創薬科学専攻

AAA-ATPaseファミリーの分子シャペロンとしての働きについて、動物細胞の機能制御という観点から、リボソーム生合成およびrRNA代謝に関する研究を中心にプロジェクトを進めている。
動物細胞のリボソーム生合成およびrRNA代謝は、リボヌクレアーゼやRNAヘリカーゼをはじめとした多数の分子による複雑かつ秩序立った連携により成立している。これらの分子間相互作用を制御する分子シャペロンの働きについて、AAA-ATPaseファミリーに属するNVL2 の機能を中心に解析をしている。

細胞内物質輸送系やシグナル伝達系に介在する低分子量Gタンパク質群の生理的役割や活性制御機構に関して、様々な研究アプローチにより解析を行っている。

1. ヒトでは150種類以上の低分子量Gタンパク質が存在し、細胞増殖や細胞内物質輸送などの制御を行うことが知られているが、細胞内におけるグアニンヌクレオチド結合状態やその制御機構が不明なものも多数存在する。当研究室では、低分子量Gタンパク質の活性化状態を高感度でモニターする独自のアッセイシステムを構築し、低分子量Gタンパク質の活性制御機構や細胞機能との関わりについて解析を行っている。
2. リソソームは様々な物質分解を担うオルガネラであるが、その機能発現に関与する低分子量Gタンパク質ARL8について、活性制御機構やマウスを用いた個体レベルでの生理的役割の解析を行っている。
3. 高コレステロール血症治療薬のスタチンは、筋組織の細胞死を伴う横紋筋融解症を起こすが発症機序は明らかとなっていない。これまでに、スタチンが非選択的なタンパク質分解機構のオートファジーを誘導することを明らかにしており、筋組織の細胞死とオートファジー誘導及び低分子量Gタンパク質との関連性について解析を行っている。

1. 神経疾患の病態修飾因子の探索：アルツハイマー病・筋萎縮性側索硬化症・筋強直性ジストロフィーなどの神経難病を対象として、発症経路の鍵となる分子の特定を目指します。①疾患の原因遺伝子やリスク遺伝子に注目し、これらを共通に制御する上流因子群を明らかにすることで、疾患に大きく寄与し得る分子経路の特定を試みます。②疾患モデル細胞やモデルマウスを用いて、疾患に影響することが予測される遺伝子の発現を操作し、その影響を検証します。また、ダイレクトリプログラミングなどの手法を用いて新たな神経疾患モデルの樹立を試みます。
2. タンパク質・RNA凝集物の存在意義の解明：多くの神経変性疾患では、脳内でのタンパク質凝集物の蓄積を特徴とします。また、反復配列の異常伸長を原因とする疾患では、RNAの凝集物が細胞内に蓄積することもあります。これらのタンパク質・RNA凝集物の病態上の意義を調べるため、細胞に対するこれら凝集物の影響や、凝集形成・分解の分子機構を明らかにすることを試みます。
3. RNA代謝を探るツールとしての化合物の活用：天然由来の化合物にはRNAプロセシングに影響するものがあります。これらの作用機序を明らかにし、より高活性あるいは高選択性を示す化合物の取得を目指します。また、疾患に関連したRNAプロセシングを改善する化合物を探索し、治療分子としての可能性を探るとともに、その作用メカニズムを解明します。

創薬、診断および治療効果の確認においてバイオマーカーの測定は必須である。遺伝性難病や男性不妊症などの疾患で、特異性を持って疾患の状態を反映するバイオマーカーを探索し、その分析法を開発する。

1. バイオマーカーの探索：酸化ストレスに起因する疾病(カルボニルストレス性中枢疾患、COPDなど)の診断・治療の指標として有用な生体成分を見出し、その測定法を開発、確立すると共に、疾病の発症機序の解明に繋がる知見を得ることを目的とする。
2. ストレス応答因子の解析：様々なストレスに対する生体応答に着目して、ストレス負荷時における細胞内の関連遺伝子、タンパク質の発現変動や、抗酸化的な低分子の変化について調べることにより、疾患に関わるストレス応答システムを詳細化する。
3. 抗がん剤耐性機構の解析と耐性克服：シスプラチンなどの抗がん剤の耐性に関わる分子を、マイクロアレイなどの網羅的解析により見出し、その働きを詳細化する。更に、LC-MS 等の機器を駆使した分析により、薬物動態等を明らかにし、癌化学療法における耐性克服を目指す。

抗微生物薬ならびにワクチンの開発などにより、多くの感染症を制御することが可能になった一方で、薬剤耐性菌、新興・再興感染症、院内感染、日和見感染などが大きな問題となっている。特に現在有効な薬の効かない病原微生物の出現は、何も対策を立てなければ感染症治療が困難であった時代に逆戻りすることを意味し、人類にとって大きな脅威である。そこで私たちは感染制御の基盤となる薬学研究を展開する。

1. 微生物の薬剤耐性や病原性に関する研究
2. 新規感染症治療薬の開発に関する研究
3. 国内外における感染症の動向と感染制御における薬剤師の役割に関する研究

1. 皮膚マイクロバイオームと疾患制御
   皮膚には多種多様な微生物がマイクロバイオームとして絶妙なバランスを保持しながら常在し、ヒトの健康増進に寄与しています。このバランスが破綻すると疾患へ進展していくことがあります。当研究室は、マイクロバイオームのバランス制御が疾患の克服に貢献すると考え、尋常性ざ瘡、アトピー性皮膚炎や細菌性膣症などを対象に患者皮膚マイクロバイオームを解析し、その制御法の開発へと研究を展開しています。
2. 病原微生物の感染機構の解明
   ヒトは、様々な病原微生物による感染症に罹患します。それら病原微生物がどのように宿主に侵入して感染を成立させるのかを明らかにすれば、感染症に対する治療法や予防法の確立につながります。当研究室では、トリコスポロンやカンジダなどの病原真菌に注目して、微生物の感染機構の解明を目指しています。遺伝学的解析と生化学的解析を主軸としたアプローチと、無脊椎動物であるカイコを実験動物として用いるユニークな手法を複合させて、病原微生物の感染についての理解を深めていきます。得られた成果に基づいて新しい感染症対策の方法論の開発を推進します。
3. 病原微生物の環境適応
   微生物がヒト体内において感染を成立させるためには、生体内に侵入した後に臓器や医療器具に付着し、宿主環境に適応する必要があります。微生物の生存戦略のひとつとして、バイオフィルム(BF)形成が挙げられます。BFは、多糖類などから構成されるマトリックスで覆われた微生物の集合体であり、BF内の病原微生物は抗菌薬や抗真菌薬に対して耐性を示します。当研究室では、BF形成機序を解明することで、難治性のBF感染症の予防・治療に資することを目的としています。BF形成が臨床上問題となる真菌の形態変換に着目したBF形成機序の解析や、真菌－細菌複合BF感染症における菌種間の相互作用について研究を進めています。

「細胞応答の分子薬理学と創薬・薬物治療への応用」

当研究室では、受容体機能の制御機構に関する基礎的研究に加えて、中枢神経疾患・脳傷害などの病態を分子レベルから個体レベルで解析することによって、新たな治療薬・治療戦略の確立を目指して研究を進めている。主要な研究項目は、以下の通りである。

1. G 蛋白質共役型受容体の制御機構に関する研究
   G 蛋白質共役型受容体は、最も大きな受容体スーパーファミリーを形成するとともに、現在使用されている臨床薬の主要なターゲットにもなっている。本研究では、G 蛋白質共役型受容体として、免疫・炎症・アレルギーに密接に関与するヒスタミンH₁受容体に焦点を当て、H ₁受容体に対する薬物の結合親和性制御機構やH₁ 受容体を介した細胞内情報伝達の制御機構を分子・細胞レベルで明らかにする。
2. グリア細胞の活性化制御機構の解明
   ミクログリアやアストロサイトなどのグリア細胞は、健康な状態において脳環境の恒常性を維持する細胞として機能している。中枢神経系疾患時では、それぞれが相互作用することで神経傷害性や神経保護性など多様な反応を示すことが知られている。本研究では、グリア細胞間の相互作用によって生じる様々な活性化状態の制御機構を探索し解明する。
3. アストロサイトの機能分子を標的とした脳傷害に対する新規治療薬の探索
   脳傷害は、脳機能を著しく低下させてしまう致命的な病態であるにも関わらず、現在までに有効な治療薬は確立されていない。脳傷害の悪化および回復には、脳内に存在するグリア細胞の一種であるアストロサイトが重要な働きを担うことが知られている。本研究では、脳傷害モデルマウスおよび培養アストロサイトを用いて、アストロサイトの機能分子に作用する薬物の脳傷害に対する治療効果および分子メカニズムを明らかにする。

1. 生活習慣病治療の選択および効果に影響を与える要因および背景の検討
   1. 医療施設データを用いた臨床研究
   2. 生活習慣病関連新規血清マーカーの探索
2. テーラーメイド医療の実現に向けた薬物血中濃度、薬物代謝酵素活性の測定系構築および臨床検体の測定
3. 生活習慣病の発症予防を目指した創薬のための基礎的検討
   1. 抗動脈硬化薬
   2. 糖尿病合併症治療薬
   3. 肥満症治療薬
4. 薬物の物理化学的特性に基づく薬物の動態・効果・副作用の予測研究
5. Clinical Question の解決を目的とした文献的研究

1. 前糖尿病から糖尿病への推移予測と疾患負荷の国際比較
2. 大規模レセプトデータを使用したリウマチ性疾患の診療実態解明のための薬剤疫学研究
3. 心房細動治療による出血イベント発生後の抗凝固薬投与に関する検討（国際共同研究）
4. 大腿骨近位部骨折患者における再骨折に関する臨床疫学研究
5. 難治性・希少免疫疾患におけるアンメットニーズの把握とその解決に向けた研究

1. 進行膵癌に対するがん化学療法の費用対効果に関する検討
2. 薬剤耐性(AMR)による疾病負荷推計と抗菌薬適正使用の経済的有効性に関する検討
3. 医薬品・医療機器等の費用対効果評価における公的分析と公的意思決定方法に関する研究

1. 医療機関における医薬品の採用と適正使用に関する調査
2. 低血糖と栄養障害との関連性における研究
3. 薬剤師による処方変更提案の採用の有無に関する実態調査

1. 漢方の国際標準化と標準的漢方治療を学習するシステムの構築
2. 混合物解析の漢方方剤や天然素材への応用　～NMRメタボロミクス、MSなど～
3. 生薬の修治の意義についての研究
4. 漢方方剤服用時の成分変化に関する研究
5. 漢方方剤に用いられる生薬の成分及びその薬理の解明

研究テーマ「薬物の代謝・動態を基盤とした薬物治療の適正化」

1. 薬物動態関連因子ヒト化動物を用いた薬物動態予測モデルの構築
1. 核内受容体を介した薬物代謝・動態の変動予測
2. 小腸代謝による個人差・個人内変動の定量的予測
3. 薬物間相互作用における個人差と遺伝子多型の関連性解析
2. 医薬品による副作用および毒性発現に関する研究
1. 薬物の生体内代謝による毒性発現メカニズムの解明
2. 薬物間相互作用による副作用発現メカニズムの解明
3. 新規投与方法・製剤・支持療法適用時の薬物動態評価
1. 疥癬に対する新規イベルメクチン投与方法（全身浴法）の開発
2. トラマドール貼付剤、微粒子化メフェナム酸液剤の薬物動態評価
3. 頭皮冷却が皮膚・毛髪中抗がん剤濃度に与える影響

1. 「薬物治療における効果・副作用発現の個体間差および個体内差を生じる要因を解明し、解決する」ことをメインテーマとして、以下の研究を主に展開している。
2. 定量的システム薬理学を利用した薬物動態と薬力学に関する研究
3. 抗がん剤、感染症治療薬、抗凝固薬の個別化治療法提案のための研究
4. 疾患時における薬物代謝酵素及びトランスポーターの発現変動・機能変化に関する研究
5. 抗酸菌症薬の薬物動態・薬力学・副作用の関係の解析
6. 血中非結合形薬物濃度に基づいた個別投与設計法に関する検討

研究テーマ「医療データに対する計算機科学的なアプローチにより、臨床応用可能な知見の創出を目指す」

1. 化学構造情報に基づく医薬品・化学品の生理活性予測
1. 薬効
2. 副作用・毒性発現リスク
3. 薬物体内動態
2. 人工知能を駆使した有害性発現経路の解析
1. 化学構造に基づく分子起始反応の予測
2. 毒性・副作用発現機序の解明
3. 多変量解析およびデータマイニング手法を用いた副作用発現因子の探索
   1. 患者背景因子
   2. 医薬品および併用薬の影響
   3. ドラッグリポジショニング

市販後の医薬品が適正に使用されるために、医薬品情報の評価、提供・提案を行う。また、医薬品の適正使用につながる臨床的及び基礎的知見を明らかにする。

1. 医薬品の有効性並びに副作用に関する情報を統計学的または実験的に検証する。
2. 医薬品を適正使用するための方法論の確立、およびその妥当性の臨床的評価を行う。
3. 医薬品の効果と副作用の個人差に関連する因子を探索する。

　疾病の発症メカニズムを解明することにより、その効果的な予防法の開発につなげる研究を行っている。具体的には以下のようなテーマで研究を行う。

1. パーキンソン病の進展におけるミクログリアの関与と、n-3系多価不飽和脂肪酸による予防効果（新規立ち上げのテーマ）
2. 糖尿病患者の冠動脈バイバス手術における移植血管れん縮増強メカニズムの解明
3. アクアポリンが制御する脳浮腫の新規メカニズムの解明および治療法の開発

ヒトの健康の維持に役立てるために「外界からのストレスに対する傷害と生体防御」について研究を行っている。具体的には、加熱式たばこなどの化学的なストレスや紫外線や高周波電磁界等の非電離放射線による物理的なストレスに対する生体応答に関して、DNA損傷の定量的評価系の検討やDNA損傷応答や細胞老化などについて、ストレス応答の軽減効果のある化合物の探索と作用メカニズムについて、個体レベルと培養細胞を用いた研究を行っている。

1. 神経可塑性の解明
   我々哺乳類をはじめ神経系を持つ動物には、共通の神経可塑性メカニズムが存在しています。外来からの刺激に反応する過程で、より外来の刺激に対応（適応）出来るようになります。この神経の変化を神経可塑性と呼びます。この神経可塑性は反射のレベルから高次記憶に至るまで様々なレベルで起こります。当研究室は、神経可塑性のメカニズム解明が今後の様々な神経疾患の寄与できると考え、末梢神経だけでなく、中州神経系の海馬、視覚野などを対象に組織学的、微細構造学的に解析し、当該研究を展開しています。
2. 神経変性メカニズムの解明
   神経系は様々な外来の刺激を伝えるため、その構造は非常に長い軸索を持っています。この構造が維持されている限り、我々は刺激を感じ、またその刺激に呼応するための反応をすることができます。しかしながら、様々な疾患によって神経系の特異的な構造が維持できなくなることで、刺激の伝搬が困難になることが知られています。脳内で起こるアルツハイマー疾患、パーキンソン病を始め、末梢神経でも多くの疾患とともに交通事故などにより神経切断なども起こっています。様々な原因によって引き起こされる神経系の構造破綻に伴い、どのように神経が変性していくのかを当研究室では解析しています。その変性メカニズムの解析は、神経変性予防法の確立、そして治療法の確立へ貢献できるものと考えています。
3. 種々の臓器に対する薬剤等の影響解析
   ヒトの体内には様々な臓器が存在し、それらの作用が複雑にリンクしながら個体を維持しています。薬剤や様々な環境因子が各臓器に影響を及ぼすことで、体内環境が変動し他臓器に影響が広がっていきます。我々は、薬剤や多くの環境因子など（例えばタバコや加熱式タバコ、発がん物質）が第一ターゲット臓器にどのような影響を及ぼしているのかを解析し、次に他臓器にどのように影響を及ぼすのかを病理組織学的に検討しています。皮膚から内臓まで網羅的な解析をすることで、様々な疾患の予防や治療に貢献することを目的とし、臓器間の相互作用について研究を進めています。

1. 医薬品による副作用発現機序解明とその対策
薬物治療の中には、抗がん剤のように重篤な副作用を有する医薬品を使用するケースがあります。副作用の発生は、患者のQOLを低下させるだけでなく治療の妨げにもなることからも、医薬品の有効性を最大限引き出すには、副作用対策が重要になります。副作用を発症する可能性がある医薬品の特性を明らかにし、副作用の発生機序の詳細を検討することによって、適切な薬物治療と新たな副作用対策を見出し、安全で有効性が高い薬物治療を提案する研究へ応用していきます。

医薬品・医療機器開発、製造販売後におけるレギュラトリーサイエンスによる研究を通じて、有効で安全な医薬品・医療機器の戦略的・効率的開発の研究を実践的・科学的に進めています。

1. 臨床開発の戦略的・効果的開発に関する研究
   臨床試験・製造販売後試験に関するデザイン・エンドポイントおよび用法用量の研究、製造販売承認に関する規制当局の方法論・ガイドラインの国際比較、バイオマーカーの検討、リアルワールドデータを活用した薬事承認の可能性の検討、医薬品・医療機器価格と開発戦略との関連の調査等を行い、医薬品・医療機器開発の課題を捉え、体系化された開発の方法論の創出を目指しています。
2. 早期患者アクセス・アフォーダビリティ、ドラッグラグに関する研究
   新医薬品・医療機器の早期患者アクセスに関する方法論の整理・提案を目的に、日本と欧米・アジアと日欧米のドラッグラグ、適応外使用、コンパッショネートユース等に関する調査研究を行い、開発戦略のあり方に関する研究を行っています。
3. 安全性評価に関する研究、補償に関する研究
   製造販売後の安全性監視、安全対策、製造販売後調査、リスク管理計画、さらには副作用に対する補償に関する研究を行い、製造販売後医薬品・医療機器の課題について調査、整理しています。
4. その他、薬事行政関連のパフォーマンス評価、新医薬品・医療機器開発の客観的分析、ヘルスケア産業の中での製薬企業の役割・組織、産官学連携等に関して、調査・研究を行い、政策提言につなげていくことを目標にしています。