脂質の消化・吸収

 

脂質は,クロロホルムやメタノールで抽出される生体分子(あまり明白な定義は無いのです)

脂肪(主にトリアシルグリセロールコレステロール)は、特に水に不溶性の化合物である。

食物中の脂質の多くは、脂肪である。

脂肪の消化・吸収は、不溶性の分子をどのように組織内・細胞内に取り込むかということ。

 

1.        口より咀嚼・摂取された脂肪は、小腸に至り、胆管より分泌される胆汁酸で分散・溶解される。、

2.        更に、膵臓から分泌される膵リパーゼにより、モノアシルグリセロールと脂肪酸に分解される。

3.        小腸に吸収され、細胞内で更にもう一度トリアシルグリセロールに再合成される。

4.        トリアシルグリセロールは、タンパク質と複合体を形成してリポタンパク質のキロミクロンとなり、

5.        体液循環により周辺組織に分配される。

 

リポタンパク質の形で輸送されたトリアシルグリセロールは、

リポタンパク質リパーゼの働きで、脂肪酸が切り出される。

脂肪細胞に貯蔵されたトリアシルグリセロールは、ホルモン感受性リパーゼにより、脂肪酸が切り出される。脂肪酸は、血清アルブミンと結合して血流中を輸送される。

脂肪酸は、周辺組織の細胞に取り込まれ、アシルCoAシンセターゼの働きで、脂肪酸アシルCoAに変換される。

 

 

脂肪酸の酸化

 

 

脊椎動物で、脂肪酸は、主にミトコンドリアで酸化(β酸化)されテキスト ボックス:       るので、アシルCoAは、ミトコンドリアに運ばれる。

カルニチンアシルトランスフェラーゼが脂肪酸アシルCoAのミトコンドリアへの輸送に重要な役割を果たしている。

ミトコンドリア内に運ばれた脂肪酸アシルCoAは、β酸化によりアセチルCoANADH+QHを生じる。

アセチルCoAは、TCA回路+電子伝達系でATPを産生する。NADH+QHは、電子伝達系でATPを産生する。

 

1.        アシルCoAデヒドロゲナーゼ(FAD酵素なので、QH2を産生する)は、一回目の酸化

2.        エノイルCoAヒドラターゼは、transのエノイル基を水和化する。

3.        3-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ(NADHを産生する)は、3-位のOHを酸化して、3-ケト体に変換する。

4.        3-ケトアシルCoAアシルトランスフェラーゼ(チオラーゼとも呼ばれる)は、アセチルCoAを切り出す。

5.        残りの炭素2つ短くなったアシルCoAは、1の反応にまわる。

 

ステアリン酸を完全にβ酸化した時、何分子のATPが産生されることになるのか? 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

不飽和脂肪酸と奇数炭素鎖脂肪酸について、

不飽和脂肪酸や奇数炭素鎖脂肪酸も通常のβ酸化を受けるが、β酸化が進むに従って、不都合なことが待ち構えている。

例えば、D9, D12C18脂肪酸であるリノール酸など、不飽和脂肪酸は、通常二重結合をcisに持っている。そこで、β酸化が進行すると、cis体のEnoylCoAが作られる。EnoylCoA hydrataseは、cis体のenoylCoAを水和化できないので、EnoylCoA isomeraseにより、trans体に変換し位テキスト ボックス:            置を一つずらして、β酸化を継続する。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

奇数炭素鎖の脂肪酸のβ酸化は、最終的にプロピオニルCoAが出来るので、以下の様に代謝される。

1.        プロピオニルCoAをカルボキシル化(プロピオニルCoAカルボキシラーゼ)

2.        S体のメチルマロニルCoAR体に変換

3.        R-メチルマロニルCoAのカルボキシル基をメチル基に転移して、スクシニルCoAに変換(VB12要求性)

4.        スクシニルCoAは、酸化分解されるためにリンゴ酸に酸化され、リンゴ酸酵素(malic enzyme)により、酸化的に脱炭酸され、ピルビン酸となりTCA回路に入る。

 

 

ペルオキシソームでもβ酸化が起きる。

極長鎖脂肪酸(C22以上)は、ペルオキシソームでC8程度までにβ酸化され、その後、ミトコンドリアに移行して通常のβ酸化を受ける。

ペルオキシソームでのβ酸化で引き抜いた電子は、酸素に渡され、過酸化水素となる。

ペルオキシソームは、過酸化水素を分解するカタラーゼを持っているので、酸素と水に分解する。

ペルオキシソーム増殖薬により、ペルオキシソームが激しく増加して、ペルオキシソームのβ酸化が亢進する。(マウス)

 

植物種子(大豆やピーナッツ)は、多くの脂肪を含んでいるが、この脂肪は、植物が発芽するために必要となるエネルギーを得る為だけでなく、糖質の合成(植物の細胞壁は、セルロースを大量に必要とする)を行うためにペルオキシソーム(グリオキシソーム)でβ酸化される。植物の場合、アセチルCoAから糖質を合成できる。(動物はできない)

 

β酸化で出来たアセチルCoAは、何に使われるのか

 

周辺組織のエネルギー源として使われる。アセチルCoAからATP合成

アセチルCoAは、糖新生に使えない。

コレステロール合成の材料。

肝臓では、β酸化されたアセチルCoAは、ミトコンドリアで、ケトン体になるものもある。飢餓状態で活性化される。合成されたケトン体は、血流を介して周辺組織に与えられる。ケトン体から、アセチルCoAを再合成できる。

つまり、ケトン体は、エネルギー源として使える。

 

テキスト ボックス:

 

 

 

テキスト ボックス:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

β酸化はどのように制御されているか?

 

1.            脂肪酸をミトコンドリアに運ぶか・運ばないか(カルニチンアシルトランスフェラーゼ�の調節マロニルCoAが阻害する。

2.            アシルCoAデヒドロゲナーゼ(β酸化の最初の反応)は、複数の異なる酵素からなり、それぞれ、反応しやすいアシル基の長さが異なる。β酸化されやすい脂肪酸の長さが選べる。

3.             

 

奇数炭素数の脂肪酸がβ酸化されると、C3のプロピオニルCoAが出来る。カルボキシル化と異性化反応でスクシニルCoAに変換され、代謝経路に入っていく。

不飽和脂肪酸のβ酸化は、特別な経路を必要とする。

 

 

β酸化の亢進は、ケトン体の蓄積を引き起こす。

糖尿病で糖代謝不全に伴う、β酸化の亢進が起きる。

飢餓状態でβ酸化の亢進が起きる。低血糖状態では、ケトン体が、脳のエネルギー源となりうる。

アセチルCoAは、ミトコンドリア内でTCAサイクルとケトン体合成の両方に向けられる。ケトン体合成を制御するには、TCAサイクルの制御が必要である。

 

 

脂肪酸の生合成

 

1.        脂肪酸合成は細胞質で起きる。

2.        脂肪酸合成の材料は、アセチルCoAであり、ミトコンドリアで供給される。

3.        アセチルCoAは、トリカルボン酸輸送系でミトコンドリアから細胞質に輸送される。

4.        アセチルCoAは、カルボキシル化され、マロニルCoAとなり活性化される。(アセチルCoAカルボキシラーゼ

5.        脂肪酸合成はCoAではなく、ACP(アシルキャリアタンパク質)に結合して反応する。

6.        還元反応は、NADPHを用いる。(β酸化では、FADNAD

7.        マロニルCoAを縮合して、脂肪酸がC2ずつ長くなっていく。β酸化の逆反応に近いが、全く別の酵素(脂肪酸シンターゼ)。

8.        パルミトイルCoAC16)が合成される。より長い脂肪酸は、更に別の反応が必要。

 

反応のアウトラインは、以下の繰り返し

マロニルCoAの結合 → アシルCoAと縮合 → 3-oxoの還元 → 脱水 → 二重結合を還元

 

脂肪酸シンターゼ:ヒトでは、280kDa二量体の多機能酵素で、5つの反応全てを触媒する領域を持っている。ACP部分も、この酵素内にあり、ACP上のアシル基が、触媒部位を巡って行くように考えられている。この酵素は、C16の脂肪酸であるパルミチン酸までの長さの脂肪酸を合成する。

 

他の生物の脂肪酸シンターゼ:細菌と植物の脂肪酸シンターゼは、5つの別々のサブユニットからなっている。植物の脂肪酸合成は、葉緑体でおきる。葉緑体に酵素を輸送する上でバラバラなほうが有利なのかもしれない。

 

もっと長い脂肪酸や不飽和脂肪酸はどのように合成されるのか?

長い脂肪酸合成:延長化酵素(エロンガーゼ)が小胞体とミトコンドリアにある。ACPではなく、CoA誘導体で作られる。

不飽和脂肪酸の合成:不飽和化酵素(デサチュラーゼ)が触媒する。

動物は、C9より遠い位置に不飽和化できない。 → リノール酸・リノレン酸を食物から摂取しなくてはならない。(必須脂肪酸)

多価不飽和脂肪酸は、プロスタグランジンや、スフィンゴ脂質などの前駆体なので、大変重要。

 

貯蔵脂質トリアシルグリセロールの合成

 

テキスト参照

 

 

脂肪酸代謝の調節

 

脂肪酸の分解と合成は、時期、部位に応じた調節が行われる。

エネルギー需要の少ないとき余剰の脂肪酸は、トリアシルグリセロールとして貯蔵され、また、脂肪酸そのものも、糖質などから生じたアセチルCoAで合成される。β酸化は、抑制されている。

エネルギー需要の多いときや供給の少ないときは、貯蔵脂質から脂肪酸を切り出し、各周辺組織でβ酸化に用いる。肝臓では、更にケトン体にして周辺組織にエネルギー供給を行う。このとき、脂肪酸合成は抑制されている。

 

ホルモンを介した制御:

 

血中グルコース濃度に応じて、膵臓β細胞は、インスリンを放出し、低血糖で膵臓α細胞が、グルカゴンを放出する。

つまり、食事をとることにより、ホルモン分泌が変化する。

 

副腎髄質から、ストレスに応じて、アドレナリン(エピネフリン)が分泌される。

 

インスリン:ペプチドホルモンの一種で、インスリン受容体に結合し、受容体のチロシンキナーゼを活性化する。チロシンリン酸化により、色々なことが起きる。

グルカゴン:ペプチドホルモンの一種で、グルカゴン受容体に結合して、Gタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを活性化する。cAMPの増加が、プロテインキナーゼAによるタンパク質リン酸化を促進する。

アドレナリン:アミンホルモンの一種で、異なる種類のアドレナリン受容体に結合する。いずれもGタンパク質を活性化する。ここで、関係するのは、β-アドレナリン受容体。この場合、Gsタンパク質を介して、アデニル酸シクラーゼを活性化するので、グルカゴンと類似した働きを示す。

 

食事に関する物語

第一章

1.        食事を摂取すると、血中のグルコース濃度が上昇した。

2.        膵臓β細胞からインスリンが放出された。

3.        インスリンは、脂肪細胞に働いて、ホルモン感受性リパーゼを抑制し、脂肪細胞からの脂肪酸遊離を止めた。(食事から脂肪酸を得ることが出来るので)

4.        インスリンは、グルコースの取り込みを促進した。(グルコース輸送体の増加+グルコキナーゼの増加)

5.        インスリンは、グリコーゲンの合成を促進した。(GSK3抑制)

6.        インスリンは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼを活性化し、アセチルCoAの産生を高めた。

7.        インスリンは、クエン酸リアーゼを活性化し、アセチルCoAの細胞質への輸送も活性化された。

8.        インスリンは、アセチルCoAカルボキシラーゼを活性化し、細胞質のマロニルCoAを増加させ、脂肪酸合成を活性化した。

9.        細胞質のクエン酸も、アセチルCoAカルボキシラーゼ(に結合して)活性化した。

10.    マロニルCoAは、CPT1を阻害し、脂肪酸のミトコンドリアへの取り込みを抑制した。(脂肪酸の分解は抑制された)

11.    インスリンは、HMG CoAレダクターゼを活性化し、コレステロール合成を促進した。

12.    グルコース濃度が低下して、グルカゴンが膵臓α細胞から分泌され、インスリンの分泌を抑制する。あぁ、落ち着いた。

13.    細胞質の脂肪酸が、アセチルCoAカルボキシラーゼ(に結合して)阻害した。

 

第二章

1.        あぁ、おなかが減った。血糖がかなり低下している。

2.        グルカゴンが、膵臓α細胞から分泌された。アドレナリンが、副腎髄質から分泌された。

3.        アドレナリンやグルカゴンは、肝や筋肉のグリコーゲン分解を促進し、血糖や、組織のエネルギーとして使われた。

4.        アドレナリンとグルカゴンが、脂肪細胞のホルモン感受性リパーゼを活性化し、脂肪組織から脂肪酸が血液中に放出された。

5.        脂肪酸を合成している場合ではないので、アドレナリンとグルカゴンは、ACCを抑制した。

6.        マロニルCoAが減ったので、CPT1の抑制がはずれ、β酸化が良く進む。

7.        筋肉は、脂肪酸をエネルギー源とするようになった。

8.        脂肪はまだまだ貯蓄があるが、グリコーゲンが、底をつき始めた。(1〜2日)

9.        まだ、食事にありつけない。

10.    肝臓で脂肪酸をβ酸化してできたアセチルCoAをケトン体に変換して、血中に放出した。

11.    何日たったか判らない。

12.    脳は、ケトン体をエネルギー源として生き延びた。

13.    筋肉のタンパク質を分解して、ピルビン酸に変換した。グルコース合成やアミノ酸合成の材料を確保した。

14.    そろそろ、食べないと死ぬかもしれない?

 

第三章

A)      貯蔵するときには分解しないし、分解するときに貯蔵しない。

B)       インスリンは、貯蔵する方向・生合成する方向に働く。

C)      アドレナリンやグルカゴンは、分解する方向に働く。(β-アドレナリン受容体の働きのみ)

D)      アドレナリンとグルカゴンが同じような働きを示すのは、細胞内でcAMPを産生するためである。細胞内での仕組みが同じ。

E)       貯蔵と分解は、細胞内の別々のところで行われている。調節制御が楽になる。

 

 

 

 

膜脂質の合成

グリセロリン脂質の合成

ホスファチジルコリン

コリン + ATP à ホスホコリン

ホスホコリン + CTP à CDP-コリン

CDP-コリン + ジアシルグリセロール à ホスファチジルコリン

 

ホスファチジルエタノールアミン(コリンと同じ方法)

エタノールアミン+ ATP à ホスホエタノールアミン

ホスホエタノールアミン + CTP à CDP-エタノールアミン

CDP-エタノールアミン + ジアシルグリセロール à ホスファチジルエタノールアミン

 

ホスファチジルセリン(頭を入れ替える)

ホスファチジルエタノールアミン + セリン à ホスファチジルセリン + エタノールアミン

 

ホスファチジルイノシトール(CDP-Xがコリンと逆になっている)

ジアシルグリセロール + ATP à ホスファチジン酸

ホスファチジン酸 + CTP à CDP-ジアシルグリセロール

CDP-ジアシルグリセロール + イノシトール à ホスファチジルイノシトール

 

ホスファチジルグリセロール(イノシトールと同じ方法)

CDP-ジアシルグリセロール + グリセロール3-リン酸 à ホスファチジルグリセロールリン酸

             脱リン酸して→ ホスファチジルグリセロール

 

スフィンゴ脂質の合成

パルミトイルCoA + セリン + 還元 → スフィンガニン

スフィンガニン + アシルCoA + 酸化 → セラミド

セラミド + ホスファチジルコリン → スフィンゴミエリン

セラミド + UDP-Glc → グルコセラミド(セレブロシド

セラミド + UDP-Gal → ガラクトセラミド(セレブロシド

更にNANAが結合し   → ガングリオシド

GalNAcが結合し     → グロボシド

 

 

コレステロールの生合成

 

他の脂質と同様に、アセチルCoAから合成される。

メバロン酸は、コレステロール合成の重要な中間体である。

HMG CoAレダクターゼは、コレステロール合成の律速酵素である。

小胞体で合成される。

コレステロールだけでなく、ファルネシルピロリン酸やゲラニルゲラニルピロリン酸の合成系でもある。

ある種のタンパク質は、C末端でファルネシル化もしくはゲラニルゲラニル化されて、生体膜に結合する必要がある。

 

HMG CoAレダクターゼの制御

細胞内LDL-コレステロールの減少/メバロン酸濃度の減少

              HMG CoAレダクターゼの合成上昇・分解低下

AMP-依存性プロテインキナーゼでリン酸化

              HMG CoAレダクターゼの不活性化

              AMPKの活性そのものが、インスリンやグルカゴンで制御されている。

 

コレステロールの血液循環系リサイクルによってもコレステロール濃度が制御される。(LDL受容体などが関与する)

 

コレステロールは、胆汁酸として放出されるが、殆ど再吸収される。そこで、胆汁酸結合樹脂でトラップすると、コレステロールが結果的に減少する。

HMG CoAリダクターゼの阻害剤を用いると、コレステロール濃度が減少する。

コンパクチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなど。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

胆汁酸

 

テキスト ボックス:   
コレステロールの骨格がいかにも水に溶けにくそうだけれど,OHとR2の解離基ガ水溶性を高めて、界面活性作用を示す。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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胆汁酸は、コレステロールの骨格の23Cにカルボキシル基が付いた化合物の総称

肝で合成、胆管に分泌され小腸に放出される。脂肪を消化する時に、水に溶けない脂肪を分散溶解する。

 

カルボキシル基が更に抱合反応を受けたものも存在する。

 

 

 

テキスト ボックス:       


 ケノデオキシコール酸       グリコケノデオキシコール酸       タウロケノデオキシコール酸

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

テキスト ボックス:    

コール酸ナトリウム           グリココール酸              タウロコール酸

コール酸のカルボキシル基は、酸性条件ではイオン化しないので不溶化する。中性からアルカリ性で界面活性作用を示す。
グリシン抱合やタウリン抱合反応は、分子に極性を与え、特にタウリン抱合体では、硫酸基を導入することで、強い解離特性を得る。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

トリアシルグリセロール(トリグリセリド

 

トリアシルグリセロールは、グリセロールと三つの脂肪酸からなる。

動物(や植物)の主要な貯蔵エネルギー源であり、食物としても重要である。

トリアシルグリセロール中の脂肪酸組成は、種によって異なり、不飽和脂肪酸の含量の多いものや少ないものがある。

ヒトでは、一部の不飽和脂肪酸を合成することが出来ないので、食物から摂取しなくてはならない。(必須脂肪酸)

 

 

テキスト ボックス:  

mono: 一つの、di: 二つの、tri: 三つの

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

リパーゼとホスホリパーゼ

 

リパーゼは、Lipidを分解する酵素で、トリアシルグリセロールを分解する。

1.      膵リパーゼ:膵臓より分泌され、小腸で脂肪の消化をおこなう。

2.      リポタンパクリパーゼ:周辺組織でリポタンパク質のトリアシルグリセロールを分解して、脂肪酸を放出する。

3.      ホルモン感受性リパーゼ:脂肪細胞内で貯蔵脂肪のトリアシルグリセロールを分解して、脂肪酸を遊離する。アドレナリンなどの刺激でPKAによりリン酸化されて、活性化される。

 

ホスホリパーゼは、phospholipid(リン脂質)を分解する酵素。

1.      ホスホリパーゼA:アシル基を切断する。

2.      ホスホリパーゼA2:特に2-位のアシル基(不飽和脂肪酸であることが多い)を切断する。プロスタグランジン合成へ、

3.      ホスホリパーゼC:リン酸とグリセロールの間を切断する。ホスファチジルイノシトールを分解して、ジアシルグリセロールとIP3を作る。

4.      ホスホリパーゼD:リン酸とその後の極性基の間を切断する。

 

 

テキスト ボックス: